Theofylline (1,3-dimethylxanthine) behoort tot de xanthinederivaten en werkt bronchusverwijdend door relaxatie van de gladde spieren in de luchtwegen (mogelijk door remming van het enzym fosfodiësterase). Het heeft daarnaast een stimulerend effect op het centrale zenuwstelsel (ademhalingscentrum), een positief inotrope, positief chronotrope, zwak diuretische en vaatverwijdende werking. Theofyllinepreparaten zijn bij astma en COPD geen middelen van eerste keus vanwege de geringe therapeutische breedte.

Theofylline klysma’s (10-50 mg/ml), Theolair tablet met gereguleerde afgifte 175, 250 en 350 mg, theofylline infusievloeistof (diverse sterktes); aminofylline infusievloeistof (diverse sterktes).

De toxische dosis toont grote inter-individuele variatie. Toxische effecten kunnen al optreden bij een dosis van 10-15 mg/kg; inname van 10-voudige dagdosis kan tot levensbedreigende effecten leiden.

Absorptie
De biologische beschikbaarheid na orale toediening bedraagt 80-100%. Tmax voor de tablet met gereguleerde afgifte wordt bereikt na 4-6 uur. Secondaire pieken in het kinetische profiel kunnen het gevolg zijn van bezoar vorming (=samenklontering van tabletten in maag-darm kanaal).

Vd
Het verdelingsvolume bedraagt 0,4 – 0,7 l/kg

Eiwitbinding   
De eiwitbinding bedraagt 53 – 72%.

Eliminatie
Theofylline wordt voor 90% in de lever gemetaboliseerd door het CYP1A2. Een klein gedeelte wordt gemetaboliseerd tot coffeïne. Bij neonaten tot 3 maanden cumuleert de metaboliet coffeïne vanwege de verlengde eliminatiehalfwaardetijd van coffeïne bij deze kinderen. Ong. 8-12% wordt in onveranderde vorm uitgescheiden met de urine.

Diverse factoren beïnvloeden de metabole klaring. Door interactie met een groot aantal geneesmiddelen kan het levermetabolisme worden versneld of geremd. Roken versnelt het metabolisme aanzienlijk. Bij leverfunctiestoornissen, hartfalen, ernstige bronchusobstructie en acute virale infecties kan de metabole klaring verlaagd zijn. Ook bij ouderen is de klaring afgenomen. Pasgeborenen hebben een zeer geringe metabole klaring, die in de eerste levensmaanden snel toeneemt met de leverrijping.

Halfwaardetijd
Er bestaat een grote inter-individuele variatie in de eliminatiehalfwaardetijd. De eliminatie raakt verzadigd bij concentraties boven de 20 mg/l wat resulteert in 0^e orde kinetiek, wat resulteert in een lang aanhoudend effect)

Tabel 1: halfwaardetijd theofylline versus leeftijd

Bij een acute intoxicatie pieken de meeste effecten binnen 12 uur waarna ze langzaam wegebben. Bij langer durende (toename van) effecten dient men verdacht te zijn op bezoar vorming van waaruit langdurige afgifte kan plaats vinden.

Cardiovasculair
Sinus tachycardie, supraventriculaire tachycardie kunnen optreden bij spiegel > 30 mg/l (soms echter al bij lagere spiegels), atrium fibrilleren en premature ventriculaire contracties. Ventriculaire tachycardie, fibrilleren en hartstilstand treden meestal pas op bij spiegels > 100 mg/l. Aanvankelijk hypertensie, later hypotensie.

Gastrointestinaal
Misselijkheid, (bloed)braken (soms persisterend), pijn

Hematologisch
Leukocytose

Neurologisch
Tremor, agitatie. Insulten soms al vanaf bij spiegels > 30 mg/l.

Endocrien, elektrolyten
Hypokaliaemie, hypomagnesiemie, hypo/hypercalciemie, hypofosfatemie, metabole acidose, hyperglykemie.

Overig
Rhabdomyolyse met als gevolg mogelijk acuut nierfalen

Coffeïne, cocaïne, amfetaminen, efedrine (tachycardie, agitatie).

Bloedspiegelbepalingen zijn geïndiceerd om de ernst van de intoxicatie vast te stellen en serieel om de effectiviteit/duur van eliminatieversnelling te monitoren.

Kwantitatief

Bloedgassen, elektrolyten, nierfunctie, eventueel endoscopie om bezwaar te detecteren/verwijderen.

ECG-monitoring (bij ernstige intoxicatie continu).

Opname op IC in ieder geval vanaf spiegel van > 30 mg/l, CAVE oplopen spiegel bij retard preparaten

1. Absorptievermindering

• Maagspoelen: alleen indien binnen 1 uur na ingestie of indien preparaten met vertraagde afgifte zijn ingenomen.
• Actieve kool in combinatie met laxans: herhaald toedienen vanwege het onderbreken van de entero-hepatische kringloop en darmdialyse.
• Totale darmlavage: dient altijd overwogen te worden bij inname van hoge dosis van preparaten met vertraagde afgifte, zelfs indien er nog geen symptomen waarneembaar zijn
• Eventueel endoscopisch verwijderen bezoar

2. Eliminatieversnelling

Hemodialyse is behandeling van keuze. Hemoperfusie is iets effectiever maar heeft meer bijwerkingen.
Hemodialyse heeft het als bijkomend voordeel dat hierbij eventueel aanwezige elektrolytstoornissen gecorrigeerd kunnen worden.

Indicaties:

• Bij hemodynamische problemen en insulten - (niet voldoende reagerend op vloeistof- en vasopressoren therapie) bij een theofylline spiegel > 80 - 100 mg/l,
• stijgende spiegel (> 60-80 mg/l) indien geen klinische effecten ondanks herhaald actieve kool.

NB.: Hemoperfusie (extractie ratio’s van 0.6 tot 0.9) is de meest effectieve manier van eliminatieversnelling gevolgd door conventionele hemodialyse (extractie ratio circa 0.5) en CAVH(D)/CVVH(D). Bij hemoperfusie kan het nodig zijn na enkele uren wegens verzadiging de kolom te vervangen (op geleide van seriële spiegelbepalingen; elke 2 uur).

3. Symptoombestrijding

Elektrolytstoornissen corrigeren.

4. Overig

Continu ECG monitoring bij verdenking op ernstige intoxicatie.

Doseerschema 

Tabel 2. Doseerschema geneesmiddelen

Dr. R.J.E. Grouls, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven

Dr. A.J.G.H. Bindels, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven

Dr. A.N. Roos, internist-intensivist, Catharina-Ziekenhuis, Eindhoven

1. Lesko LJ. Dose-dependent elimination kinetics of theophylline. Clin Pharmacokinetics 1979;4:449-459.
2. Hendeles L, Weinberger M. Theophylline: a state of the art review. Pharmacotherapy 1983: 3:2-44.
3. Mungall DE, et al. Individualizing theophylline therapy: the impact of a clinical pharmacotherapeutics on patient outcome: Ther Drug Monit 1983; 5:95-101.
4. Lynn KL, Buttimore AL, Begg EJ, Gordon GS. Treatment of theophylline poisoning with haemoperfusion. N Z Med J. 1988; 101:4-5.
5. Amitai Y, Yeung AC, Moye J, Lovejoy FH Jr. Repetitive oral activated charcoal and control of emesis in severe theophylline toxicity. Ann Intern Med. 1986; 105:386-7

-

Versie 1: 06-03-2010

versie 2: maart 2013: Bloedspiegelbepaling aangepast